亞硝酸叔丁酯(TBN)，作為一種比較常見醫(yī)藥中間體和催化劑，其合成過程有著廣泛的研究。傳統(tǒng)制備TBN的方法是使用釜式工藝進(jìn)行合成，今天我們嘗試采用連續(xù)流工藝來進(jìn)行合成，并對(duì)比一下兩種合成方式的差異性，看哪種工藝方式更優(yōu)。

本次對(duì)比實(shí)驗(yàn)使用的原料為叔丁醇、亞硝酸鈉和鹽酸，實(shí)驗(yàn)需要注意的有三點(diǎn)，一是是亞硝酸不穩(wěn)定易分解，反應(yīng)放熱快，需要緩慢地加入鹽酸;二是TBN在反應(yīng)介質(zhì)中停留時(shí)間過長，會(huì)分解，從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低;三是需要嚴(yán)格控制鹽酸滴加速率和反應(yīng)溫度，以避免劇毒氮氧化物的釋放;四是叔丁醇在25°C以下凝固，因此要用等體積的水稀釋，使反應(yīng)可以在低溫(0℃-5℃)下進(jìn)行。

1.釜式工藝合成TBN

合成實(shí)驗(yàn)在一個(gè)2L三頸圓底燒瓶中進(jìn)行，燒瓶中依次裝入228g亞硝酸鈉、350ml水和230ml叔丁醇，用冰/丙酮浴攪拌并冷卻至-5℃. 然后將260ml濃鹽酸冷卻至0℃. 將鹽酸緩慢加入圓底燒瓶中，加入用時(shí)4小時(shí)，并攪拌反應(yīng)液，同時(shí)保持溫度在-5℃和0℃之間。加入完成后，讓溶液攪拌30min，然后倒入分離漏斗中，分離有機(jī)相，HPLC檢測，(TBN，210 g)收率達(dá)到85%。

釜式工藝合成TBN存在三個(gè)問題，一是溫度過高時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生NO有毒氣體，對(duì)操作人員有很大的危險(xiǎn);二是反應(yīng)劇烈，需緩慢滴加鹽酸，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間長;三是產(chǎn)物的收率不高，純度也比較低。

2.連續(xù)流工藝合成TBN

本次實(shí)驗(yàn)使用是板式微通道反應(yīng)器，它是連續(xù)流反應(yīng)器中的一種。實(shí)驗(yàn)過程中先取一定量叔丁醇，加水配置5.2mol/L叔丁醇水溶液，標(biāo)注為A液;再取一定量亞硝酸鈉，加水配置7.3mol/L亞硝酸鈉水溶液，標(biāo)注為B液;然后再取一定量濃鹽酸，加水配置10mol/L鹽酸，標(biāo)注為C液;通過設(shè)定和測量物料的摩爾比、反應(yīng)溫度、保留時(shí)間、反應(yīng)器容積、密度等條件，進(jìn)而確定A、B和C溶液的速率，將三組原料用三臺(tái)高壓進(jìn)料泵打入到微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。例子：A液為4.15mi/min;B液為3.55ml/min;C液為2.28ml/min，摩爾比為1：1.2：1.1，保留時(shí)間30s，反應(yīng)器容積5ml，HPLC檢測，做出的產(chǎn)物收率能達(dá)到99%。

通過對(duì)比，亞硝化連續(xù)流工藝有如下優(yōu)勢:

1.連續(xù)流工藝反應(yīng)停留時(shí)間只需要幾十秒鐘，大大提高反應(yīng)效率，更利于反應(yīng)快速工業(yè)化生產(chǎn)。

2.連續(xù)流工藝是瞬時(shí)微量反應(yīng)，極大減少有毒氣體NO的釋放，很大程度上避免了硝化反應(yīng)中造成的安全事故。

3.連續(xù)流工藝精確控制反應(yīng)進(jìn)程、溫度等，快速確定反應(yīng)最佳條件。

4.微通道反應(yīng)時(shí)間短，一定程度避免TBN的分解，進(jìn)一步提高收率和純度。